贝利尤单抗是一种靶向B细胞活化因子（BAFF）的单克隆抗体，被广泛用于治疗活动性系统性红斑狼疮（SLE），可在6至12个月内降低SLE活动并减少器官损伤。然而，其在分子水平上的作用机制以及预测早期临床响应的能力尚不清楚。本研究旨在深入探讨贝利尤单抗对SLE的分子作用机制，特别是通过基因转录组的动态变化分析，以理解其在调节先天和适应性免疫方面的具体作用，并建立能预测治疗响应的分子标志。

本研究从两家医院的专科诊所招募了71名SLE患者，分别在治疗前及使用贝利尤单抗治疗6个月后采集血样，并对其进行RNA测序分析。最终获得了45对完整的样本用于纵向分析。研究通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）来揭示基因模块和性状的关联，并评估SLE“易感性”和“严重性”基因特征的逆转情况。同时，利用机器学习技术，从基线基因表达数据中构建预测治疗响应的基因模型。以LLDAS（低疾病活动状态）和SRI-4（SLE应答指数）为主要临床指标，评估患者的响应情况。

贝利尤单抗治疗6个月后，共检测到1121个显著差异表达基因（DEGs），与B细胞、I型和II型干扰素、IL-6/STAT3信号和中性粒细胞活化相关的通路下调（p<0.05）。在达到LLDAS的患者中，SLE“易感性”特征显著减少（p=0.02），显示出更为明显的疾病改善效果。非LLDAS响应者中，细胞周期、PI3K/Akt/mTOR和TGF-beta信号通路的异常活跃与对治疗的不良响应显著相关。此外，使用神经网络模型预测治疗响应，筛选出的50个基因（如CCL4L2、CARD10、MMP15和KLRC2）能够在测试集中达到84%的特异性。对基线转录组分析显示，响应者在治疗前表现出中性粒细胞去颗粒化、I型干扰素信号和细胞因子产生相关基因的显著富集，提示这些基因可用于预测治疗效果。

研究设计与主要研究结果

本研究揭示了贝利尤单抗通过调节先天和适应性免疫途径对SLE的分子调控机制，支持其减轻疾病活动及预防复发的疗效。预测模型显示，基线的分子标志可有效区分治疗响应状态，为未来的个体化治疗提供了潜在的参考。同时，细胞周期和代谢通路的异常可能是导致治疗不佳响应的关键因素。

原始出处：

Molecular basis for the disease-modifying effects of belimumab in systemic lupus erythematosus and molecular predictors of early response: blood transcriptome analysis implicates the innate immunity and DNA damage response pathways

Tags： Ann Rheum Dis：贝利尤单护对系统性红斑狼疮患者血液转录组的调控作用及早期疗效预测