FGFR 基因变异在人类癌症中的发生率约为 5-10%。厄达替尼此前已在 FGFR 变异的晚期实体瘤（例如胶质瘤、胸部、胃肠道、妇科和其他罕见癌症）中表现出疗效和安全性。然而，其在亚洲患者中的疗效和安全性在很大程度上仍然未知。我们进行了一项多中心、开放标签、单臂 IIa 期厄达替尼研究，评估其在亚洲 FGFR 变异的晚期胆管癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和食管癌患者中的疗效。入组了病理或细胞学证实的晚期或难治性肿瘤（鳞状和非鳞状 NSCLC、食管癌、尿路上皮癌和胆管癌）成人（≥18 岁）患者，这些患者符合分子标准（肿瘤组织检测显示 FGFR 基因易位、FGFR 基因突变，或有证据表明 FGFR 通路激活或其他潜在/新兴靶点/通路。此外，RET 激活突变或 RET 易位的 NSCLC 患者符合研究条件）。入组患者接受口服厄达替尼 8 mg，每日一次，并可选择药效学指导的逐渐加量至 9 mg，28 天为一周期，除了 4 例接受厄达替尼 10 mg（服用 7 天/停药 7 天）的 NSCLC 患者，因为他们是在方案修订之前招募的。主要终点是研究者评估的客观缓解率（根据 RECIST v1.1）。次要终点包括无进展生存期、缓解持续时间、疾病控制率、总生存期、安全性和药代动力学。入组了 35 例患者（胆管癌：22；非小细胞肺癌：12；食管癌：1）。在数据截止日（2021 年 11 月 19 日），胆管癌患者的客观缓解率为 40.9%（95% CI，20.7-63.6）；中位无进展生存期为 5.6 个月（95% CI，3.6–12.7），中位总生存期为 40.2 个月（95% CI，12.4 – 不可估计）。RET/FGFR 变异的 NSCLC 患者无人达到客观缓解，疾病控制率为 25.0%（95% CI，5.5-57.2%），3 例患者疾病稳定。单例食管癌患者达到部分缓解。所有患者均出现治疗产生的不良事件，其中 22 例（62.9%）患者报告了 ≥ 3 级治疗产生的不良事件。高磷血症是最常报告的治疗产生的不良事件（全级别，85.7%）。厄达替尼在选定的亚洲晚期实体瘤患者群体中显示出疗效，尤其是在 FGFR 变异的晚期胆管癌患者中。治疗是可耐受的，没有新的安全信号。

研究背景

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是一个受体酪氨酸激酶家族，参与调节影响细胞生长、发育、分化和存活等的细胞功能。FGFR 家族由四种高度保守的跨膜受体（FGFR1–4）和一种缺乏细胞内激酶结构域的相关受体 FGFR5 组成。在多种形式的恶性肿瘤中报道了FGFR1-4 基因变异，包括基因融合、重排、体细胞突变或扩增。据报道，FGFR 变异在所有人类癌症的发生率通常为 5-10%，在某些癌症中发生率更高，最明显的是在尿路上皮癌和胆管癌中为 10-30%，在肝内胆管癌中为 10-15%。最近的一项中国横断面研究发现，7.0% 的癌症患者存在 FGFR 变异（包括 FGFR 单核苷酸变异、融合和扩增），在不同肿瘤类型中的发生频率不同，从尿路上皮癌的 30.5%、子宫内膜癌的 16.9%、食管癌的 14.5%、乳腺癌的 13.2% 到肺癌的 8.8% 不等。在另一项纳入 10966 例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的大型研究中，1.9% 的人群存在 FGFR 突变。

胆管癌是第二常见的原发性肝癌，仅次于肝细胞癌，约占所有肝肿瘤的 10-15%。亚洲的胆管癌死亡率似乎高于欧洲或北美。晚期疾病患者的治疗选择有限，尤其是二线治疗，姑息性化疗的结局较差。早期在胆管癌中靶向 FGFR 是非选择性的，遇到了不太有利的脱靶副作用。此后，开发了针对胆管癌的选择性 FGFR 抑制剂，并在晚期转移环境中显示出有希望的结果，缓解率为 20% 至 40%。另一方面，肺癌是全球癌症相关死亡的最常见原因。免疫检查点抑制剂联合或不联合化疗是程序性死亡配体 1 阳性、致癌驱动基因突变阴性晚期 NSCLC 的较优一线治疗。然而，很大一部分患者仍会出现疾病进展。FGFR 突变或扩增见于 NSCLC 患者。此外，出现 FGFR 突变也可能为表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的获得性耐药机制。FGFR TKI 在 NSCLC 中的初步治疗结局不佳，在 I 期研究中，48 例患者接受英菲格拉替尼治疗，总体缓解率为11%；20 例患者接受rogaratinib治疗，客观缓解率（ORR）为 5%。最近的数据显示，厄达替尼在 23 例具有特定 FGFR 突变或融合的 NSCLC 患者中的 ORR 为 26.1%。食管癌是一种侵袭性疾病，在全球发病率和死亡率分别排名第七和第六。东亚是食管癌发病率最高的地区，中国的负担很大。虽然有几种针对食管癌的新型靶向疗法，但常采用放疗和化疗，这些治疗用于晚期食管癌结局较差。因此，这三种实体瘤在世界许多地方，尤其是在亚洲，造成了很大的负担。鉴于这些肿瘤类型中存在 FGFR 变异，FGFR 抑制剂已成为一种方法。FGFR2b 抗体在 FGFR2b 过表达的胃和胃食管结合部腺癌患者中显示出有希望的结果。

目前，几种选择性 FGFR 抑制剂正在多种 FGFR 变异的肿瘤类型中进行临床研究。其中四种药物已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗尿路上皮癌或胆管癌，包括厄达替尼、佩米替尼、福巴替尼尼和英菲拉替尼。厄达替尼是 2019 年批准的第一个选择性口服泛 FGFR 抑制剂，用于治疗在至少一种含铂化疗期间或之后（包括新辅助或辅助含铂化疗后 12 个月内）进展的、具有易感 FGFR2/3 改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌；长期随访证实了其有效性和安全性。厄达替尼在FGFR突变的晚期实体瘤（包括胶质瘤、胸部、胃肠道、妇科和罕见癌症）中也显示出泛癌种疗效和安全性。最近，一项 III 期研究显示，厄达替尼用于既往接受过免疫治疗的晚期或转移性尿路上皮癌患者，总生存期长于化疗。然而，对其在亚洲患者中治疗各种肿瘤类型的有效性知之甚少。因此，进行了本 IIa 期研究，以探索厄达替尼在 FGFR 变异的晚期实体瘤亚洲患者中的抗肿瘤活性。

研究结果

患者

2016 年 8 月 22 日至 2021 年 11 月 19 日期间，集中筛查了 344 例患者 FGFR 激活突变/重排（尿路上皮癌、食管癌、NSCLC 和胆管癌）或 RET 激活突变/易位（NSCLC）状况，纳入了 35 例患者，来自中国大陆的 3 个中心、韩国的 3 个中心和台湾的 4 个中心。多数为胆管癌和 NSCLC 患者，除了 1 例食管癌患者（一例 56 岁的男性患者，初始诊断为食管癌肺转移）在入组范围发生变化之前进入了该试验。在最终分析的数据截止日期（2021 年 11 月 19 日）时，22 例胆管癌患者（10 例 [45.5%] 来自台湾，6 例 [27.3%] 来自中国大陆，6 例 [27.3%] 来自韩国）、12 例 NSCLC 患者（8 例 [66.7%] 来自韩国，4 例 [33.3%] 来自台湾）和 1 例食管癌患者（来自韩国）接受了治疗。在 22 例胆管癌患者中，16 例（72.7%）为肝内胆管癌，5 例（22.7%）为肝外胆管癌。1 例（4.5%）患者为混合型肝细胞癌-胆管癌。

表 1 总结了患者人口统计学和基线特征。所有胆管癌患者、8 例 NSCLC 患者和 1 例食管癌患者接受厄达替尼 8 mg 每日一次（QD）；4 例 NSCLC 患者接受 10 mg（服用 7 天/停药 7 天）。在截止日期，10 例胆管癌患者完成了研究；6 例仍在研究中，4 例正在进行生存随访，2 例仍在接受治疗。20 例胆管癌患者停止治疗，19 例因疾病进展，1 例因死亡。所有 NSCLC 患者均停止治疗，9 例因疾病进展，2 例因不良事件（AE），1 例退出。单例食管癌患者携带 FGFR3-TACC3 重排，既往接受过放疗、既往癌症相关手术和全身治疗。由于疾病进展，他停止治疗。总体患者群体的中位年龄为 54 岁（范围，25-78），22 例（62.9%）患者为男性，19 例（54.3%）患者东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为 1。所有患者均患有 IV 期疾病，并且既往至少接受过一种全身治疗（表1）。携带 FGFR 重排的肿瘤最常见（胆管癌：14/22 [63.6%]；NSCLC：1/12 [8.3%]；食管癌：1/1 [100%]），其次是 FGFR 短变异肿瘤（胆管癌：8/22 [36.4%]；NSCLC：4/12 [33.3%]）。7 例（58.3%）NSCLC 患者携带 RET 重排。

表1

疗效

所有 35 例患者均被纳入疗效分析。所有患者的中位治疗持续时间为 3.8（范围，0.5-35.6）个月（胆管癌：6.2 [范围，1.5-35.6] 个月；NSCLC：1.7 [范围，0.5-9.4] 个月；食管癌：10.4 个月）。

所有胆管癌患者的研究者评估的 ORR 为 40.9%（95% CI，20.7-63.6）（表 2）；1 例（4.5%）患者达到完全缓解（CR），8 例（36.4%）达到部分缓解（PR）。FGFR 重排患者的 ORR 为 57.1%（95% CI，28.9-82.3），FGFR 短变异患者为 12.5%（95% CI，0.3-52.7）。中位缓解持续时间（DOR）为 7.3（范围，3.7-17.5）个月（图 1a）。图 1b 瀑布图展示了靶病灶大小总和。中位无进展生存期（PFS）为 5.6 个月（95% CI，3.6-12.7），中位总生存期（OS）为 25.8 个月（95% CI，9.9-不可估计 [NE]）（图 2）。根据疗效结果，胆管癌组达到主要终点，因为 ORR CI 下限超过 15%。

表2

图1

图2

NSCLC 患者无人达到 CR 或 PR（表 2）。疾病控制率（DCR）为 25.0%（95% CI，5.5-57.2%）。中位 PFS 为 1.8 个月（95% CI，0.8-1.9；图 3a）。未记录死亡，中位 OS 为 NE（图 3b）。3 例 NSCLC 患者疾病稳定，2 例肿瘤缩小超过 − 20%。

图3

单例食管癌达到 PR；PFS 为 10.2 个月，DOR 为 8.5 个月。

安全性

所有患者都至少经历了一种治疗产生的 AE（TEAE），22 例（62.9%）患者报告了 ≥3 级 TEAE（表 3）。16 例（45.7%）患者发生严重 AE，其中 3 例（8.6%）与药物相关。3 例药物相关严重 AE（肺炎、丙氨酸氨基转移酶升高、皮疹红斑）导致剂量中断，最终得到解决。高磷血症是最常报告的 TEAE（n = 30，85.7%）。有 35 例长期高磷血症，8 例磷酸盐水平 ≥ 5.5 mg/dL 持续 > 1 个月，只有 1 例贫血，这被认为是长期高磷血症的潜在后遗症。其他发生频率≥ 30% 的 TEAE 包括口干（n = 18，51.4%）、口腔炎（n = 17，48.6%）、丙氨酸转氨酶升高（n = 16，45.7%）、天冬氨酸转氨酶增加（n = 15，42.9%）、腹泻（n = 13，37.1%）、食欲下降（n = 12，34.3%）、皮肤干燥（n = 12，34.3%）和便秘（n = 11，31.4%）。厄达替尼相关 TEAE 通过剂量中断、剂量减少和支持性治疗进行管理。

表3

33 例（94.3%）患者报告了药物相关 TEAE。最常见的药物相关 TEAE 是高磷血症（n = 30，85.7%），其次是口干（n = 18，51.4%）和口腔炎（n = 17，48.6%）。13 例（37.1%）患者报告了 ≥ 3 级药物相关 TEAE。1 例接受厄达替尼 8 mg QD 治疗的患者视网膜色素上皮脱离，是唯一特别关注的 TEAE。

导致剂量减少的 TEAE 发生于 19 例（54.3%）患者，最常见的是指甲疾病（n = 4，11.4%）、高磷血症（n = 4，11.4%）和口腔炎（n = 4，11.4%）；18 例被认为与厄达替尼有关。导致治疗中断的 TEAE 发生于 2 例（5.7%，关节痛和皮疹红斑）患者，并被认为与治疗有关。1 例（2.9%）患者死于 AE（脓毒症），被认为与厄达替尼无关。

药代动力学

测量了厄达替尼 8 mg QD 和 10 mg 服用 7 天/停药 7 天方案的平均血浆浓度。对于接受 8 mg QD 给药方案的患者，在给药后 3 小时和 6 小时，大约对应于最大血清浓度，第 1 周期第 1 天的浓度分别为 354 和 340 ng/mL，第 1 周期第 14 天的浓度分别为 1026 和 1007 ng/mL。在 10 mg 服用 7 天/停药 7 天方案中，厄达替尼在给药后 3 小时和 6 小时的平均血浆浓度在第 1 周期第 1 天分别为 355 和 407 ng/mL，在第 1 周期第 7 天分别为 1371 和 1433 ng/mL，对于仍在接受治疗方案的患者。未与血浆蛋白结合的厄达替尼平均分数为 0.325 ± 0.157%；相应的平均 AGP 浓度为 78.0 ± 47.4 mg/dL。

 讨 论 

本研究评估了选择性泛 FGFR 抑制剂厄达替尼在亚洲晚期胆管癌、NSCLC 和食管癌患者中的疗效和安全性。9 例（40.9%）胆管癌患者获得客观缓解，包括 1 例 CR和 8 例 PRs。在超过 50% 的胆管癌患者中观察到肿瘤缩小。值得注意的是，FGFR 重排患者的 ORR 高于短变异患者。然而，NSCLC 患者（包括 RET 改变的患者）无人获得客观缓解，其中 3 例（25%）患者最佳反应为疾病稳定。在食管癌中也观察到有希望的抗肿瘤活性，本研究中的单例食管癌患者达到 PR 作为最佳反应。大多数 TEAE 和药物相关 TEAE 的严重程度通常为 1 级或 2 级，并且可以通过适当的剂量调整来控制。没有记录 TEAE 导致的治疗相关死亡。

鉴于研究设计、给药方案和入组患者群体的差异，跨试验比较应谨慎解释。在其他FGFR抑制剂I期和II期研究中，佩米替尼的ORR为35.5%（95% CI，26.5-45.4），英菲拉替尼为23.1%（95% CI，15.6-32.2），福巴替尼为41.7%（95% CI，32.1-51.9）。然而，在其中一些研究中观察到的较低 ORR 可能是由于入组了较多的既往接受过多线治疗的患者。在生存结局方面，在接受厄达替尼治疗的患者中，中位 PFS 为 5.6 个月（95% CI，3.6-12.7），中位 OS 为 25.8 个月（95% CI，9.9-NE）。然而，应谨慎解释 OS 结果，因为 6 例患者在疾病进展后失访，并且在 OS 曲线中被删失（图 2b）。在其他FGFR2融合或重排阳性晚期/转移性胆管癌研究中，佩米替尼的中位PFS为6.9个月（95% CI，6.2-9.6），OS为21.1个月（95% CI，14.8-NE），英菲拉替尼的中位PFS为7.3个月（95% CI，5.6 − 7.6），OS为12.2个月（95% CI，10.7 − 14.9），福巴替尼的中位 PFS 为 5.1 个月（95% CI，3.7-9.0）。值得注意的是，本厄达替尼研究的 ORR 相对高于先前的晚期胆管癌 I 期研究（40.9% vs. 27.0%），在该研究中，大多数（n = 10/11）患者接受了厄达替尼 10 mg 间歇性治疗，用药 7 天/停药 7 天 。

本研究纳入了 RET 重排 NSCLC 患者，基于临床前证据显示小分子激酶抑制剂厄达替尼对 RET 表现出高选择性，结合亲和力为 1.88 nM，低于与四个 FGFR 成员的结合亲和力（未发表的数据）。鉴于 RET 重排在肺腺癌中是驱动变异，在 NSCLC 中发生率约为 1-2%，其作为合格的分子生物标志物被纳入我们的研究。然而，NSCLC 队列中没有患者达到 CR 或 PR。这一结果的原因可能包括研究招募的患者具有多样化生物标志物谱（7 例 RET 融合、4 例 FGFR 突变和 1 例 FGFR3 融合）以及占 NSCLC 队列大部分的肺腺癌的生物学复杂性。相反，在 RAGNAR 研究中，中期结果显示，接受厄达替尼治疗的 FGFR1-4 改变的鳞状（n = 3/11，27.3%）和非鳞状（n = 1/7，14.3%）NSCLC 均报告了缓解，提示 FGFR 抑制剂可能在 NSCLC 中发挥作用。

本研究中单例既往接受过全身治疗的男性食管癌患者的结果很有趣。关于 FGFR 抑制剂在食管癌中的临床益处，先前报道的证据很少。鉴于 FGFR1 过表达与食管鳞状细胞癌预后不良有关，因此有必要进行进一步的研究。

尽管样本量有限，但我们对厄达替尼在亚洲患者中的药代动力学分析表明，血浆浓度与早期 I 期试验显示的厄达替尼在晚期实体瘤患者中在相应时间点的血浆浓度相似。这一趋势也与早期日本患者研究大致相似，该研究显示，厄达替尼达到最大浓度的时间约为第 1 天首次给药后 2-3 小时，随后为每日给药后 2-6 小时。来自美国和欧洲的白人成人患者达到最大浓度的时间在 2 到 4 小时之间，半衰期较长，从 50 到 60 小时不等。

厄达替尼的安全性是可接受的，并且与之前在非亚洲人群中观察到的结果一致，两种给药方案均未发现意外的安全信号。在本研究中，所有患者均经历了 TEAE，其中 62.9% 的严重程度为 ≥ 3 级。高磷血症和胃肠道毒性是最常见的 TEAE，前者是已知的 FGFR 抑制剂在靶毒性。94.3% 的患者报告了药物相关 TEAE，其中 37.1% 的严重程度为 ≥ 3 级。这些比例与厄达替尼治疗晚期实体瘤患者的早期 I 期试验基本一致。厄达替尼在实体瘤中的安全性也与其他选择性 FGFR 抑制剂相似。

这是首个招募东亚患者的厄达替尼研究，为亚洲尿路上皮癌以外的 FGFR 突变晚期实体瘤患者提供了有价值的信息。本研究的局限性包括每个肿瘤队列的样本量有限以及开放标签、单臂研究设计。在每个肿瘤队列中观察到的反应和安全性特征需要在更大的人群和随机对照研究中进行验证。小样本量也使得难以评估不同 FGFR 变异的治疗效果。然而，RAGNAR 研究显示，在晚期实体瘤中，不同 FGFR 变异类型的厄达替尼治疗疗效相似。鉴于肝内和肝外肿瘤的特征存在显著差异，这可能与不同的治疗结果相关，因此也无法根据胆管癌中肿瘤的位置来确定抗肿瘤活性的程度。

总之，厄达替尼在晚期实体瘤患者中耐受性良好，安全性可控。此外，厄达替尼在选定的晚期实体瘤中显示出有希望的疗效，特别是在 FGFR 变异的晚期胆管癌亚洲患者中具有持久的效果。这些数据支持正在进行的多国 II 期 RAGNAR 研究对厄达替尼治疗 FGFR 变异的晚期实体瘤患者的持续评估。

参考文献：

Park JO, Feng YH, Su WC, Oh DY, Keam B, Shen L, Kim SW, Liu X, Liao H, Qing M, Zhang C, Qian J, Tang X, Li P, Triantos S, Sweiti H. Erdafitinib in Asian patients with advanced solid tumors: an open-label, single-arm, phase IIa trial. BMC Cancer. 2024 Aug 13;24(1):1006. doi: 10.1186/s12885-024-12584-0. PMID: 39138436; PMCID: PMC11323360.

Tags： 厄达替尼亚洲人群数据：FGFR变异的晚期胆管癌、NSCLC和食管癌治疗疗效如何？