帕金森病(Parkinson's disease,PD)发病率的逐年激增及对人类健康危害的日益加剧已成为全球关注的焦点。PD是一种进行性神经退行性疾病，主要涉及黑纹状体投射中逐渐消失的多巴胺能神经元。多巴胺（dopamine）是一种脑内分泌的神经递质，是神经元之间传递信号的化学媒介，与大脑情绪、感觉的传递，以及成瘾机制都有密切的联系。

多巴胺替代治疗(Dopaminergic replacement therapy,DRT)作为PD治疗的“黄金标准”，包括L-多巴的补充剂及直接激活突触后多巴胺受体的多巴胺受体激动剂，可以改善PD患者的运动症状，使其处于良好的情绪及运动状态，并有一种欣快感。现代临床与临床前研究证实DRT可以介导PD和其他神经系统疾病的成瘾行为，涉及冲动-强迫性谱系障碍（impulsive-compulsive spectrum disorders,ICSD）一系列行为表现。ICSD的病因可能涉及神经生物学、心理和社会风险因素之间的复杂相互作用，从用于治疗PD运动症状的药物中找出PD相关病理学对神经精神病学的贡献具有挑战性。

早在20世纪70年代Andre Barbeau等观察到有患者在服用多巴胺治疗后会产生不常见的不良反应，超过一半患者服用高剂量的多巴胺（每天4-6克）后会出现躁狂或夸大的表现，少数患者会变得性欲亢奋、性格障碍，以及在作重大决策时判断失误。L-多巴自问世以来一直被认为是治疗帕金森病最重要的药物之一。

但随着科学技术的不断发展和L-多巴的大量临床应用逐渐表明，L-多巴对帕金森的治疗确实有正面的影响，但如果长期使用或者过量服用，就会出现一些不可逆转的并发症。在特定神经元中，L-多巴会被转化为多巴胺，进而缓解患者由于多巴胺分泌不足而导致的运动异常。但L-多巴使用剂量难以把握，常会引起异动症等副作用，同时具有成瘾性，大多数患者须终生服用。大脑是“可塑的”会根据内部因素（例如病理过程）以及外部因素（例如治疗方法）的变化而变化，目前这些临床情况的复杂性使医学无法用神经生物学清楚地解释ICSD，并引起了有关该障碍的机制基础的大量争论。

虽然DRT对大部分帕金森病患者有正面影响，但是当强迫、冲动等问题出现时，这药物能够触发可能伤害家庭的行为。因使用多巴胺受体激动剂而引起的冲动控制障碍已成为在临床医学治疗以及与多宗集体法律诉讼有关的重要问题。

帕金森病患者在长期DRT基础上多巴胺失调综合征（dopamine dysregulation syndrome,DDS）发生率为3-4%。刻板行为为1.4%-14%。而冲动控制障碍介于5.9%-13.7%之间。DDS是一种能够在使用多巴胺替代疗法后可能出现的药物成瘾行为，指PD患者对多巴胺类药物的强迫性服用，平均发病年龄为60岁左右。

PD患者为了摆脱“关期”情绪低落及焦躁、苦恼状态，不适当地过多服用多巴胺类药物，从而对其产生渴望、成瘾及依赖。主要表现为患者会自行增加多巴胺能药物的使用或向他们的医生索要大剂量的该类药物，或是没有得到医生的同意而自行增加药物剂量，从而导致心理障碍，类似于长期滥用精神兴奋剂导致的精神、行为障碍，最终影响社会职业功能。由于这些药物被认为可刺激大脑的奖赏中心，所以这可能是一个令医生难以解决的原因。

目前关于DDS的发病率报道不多，不仅是因为患者及医生对此综合征的认识有限，更在于患者对他们症状的隐瞒。DDS患者的管理对临床医生是一个挑战。首先，患者难以意识到自己的异常行为表现及其与药物治疗的关系；另外，对于医生如何长期调整药物的治疗过程，使患者没有抵触并能配合治疗，也是一个棘手的问题，且目前没有针对此方面的特效药物。

刻板行为（punding）是一种重复、无目的、无意义的行为，如着迷于重复地操纵一件机械设备，反复修理与卸载电视机或收音机部件，漫无目的地开车与走路，反复清洁打扫与整理东西等。这种反复进行机械性动作的强迫性行为同时还多发于服用多巴胺激动剂的患者身上。他们会对重复操作技术或机械设备产生强烈的迷恋，包括不断处理、检查和排序常见的物件，不断梳洗修饰，异常重复地写作和甚至不为社会认可的过度舞蹈动作等。如果试图停止患者的这些行为，往往会遇到阻力，会使患者变得烦躁不安，发生情绪上的变化。

冲动控制障碍（impulse-disorders，ICDs）是以不能抵御诱惑及冲动为特征的一系列精神行为障碍，尽管这些行为可能会对自己或别人造成伤害，表现有病理性赌博、强迫性饮食、强迫性购物及强迫性性行为等。研究显示在服用多巴胺激动剂（DAs）的PD患者中，约50%的患者5年内会出现冲动障碍（ICDs）。PD治疗中出现的以上问题，越来越受到医学界的关注，如何有效的控制和减少治疗中的负面影响，扩大正面的治疗效果仍是医学临床要不断研究的课题。

药物成瘾者决策功能受损的典型特征是即使面对不利结果仍然不受控制的使用药物, 无法依据长期结果做出有利决策。具体表现为：

药物寻求和吸食成瘾药物的过程就是做出非适应选择的决策过程。成瘾行为4个典型特征(认知和动机功能受损、对成瘾线索的渴求感增强、偏于奖赏而忽视风险以及冲动控制功能障碍)神经机制的基础上, 对成瘾涉及的4个中枢环路的损害情况(奖赏环路、记忆−学习环路、动机环路和认知控制环路)。早期认为多巴胺是一种快乐递质，让人产生快感。当动物得到水、食物等奖赏刺激时，大脑里的多巴胺释放就会增加，特别是服用成瘾药物之后，多巴胺大量的释放，所以早期理论认为多巴胺的释放让大脑产生快感。其后成瘾的双系统理论认为, 成瘾是大脑反思系统 (Reflective System)和冲动系统(Impulsive System) 之间失衡的结果。

目前主流的理论是奖励预测误差(reward prediction error, RPE)，当获得的奖励（例如食物和水，或者金钱）高于预期时，脑中的多巴胺信号就会增强；当奖励低于预期时，多巴胺信号就会减弱。多巴胺在产生行动的动机方面有重要的作用。冲动系统的神经基础主要是杏仁核−纹状体系统, 它在自然奖赏和药物奖赏的情绪及动机效应中起关键作用, 是一个相对内隐的、无意识的、自动化的系统；反思系统的神经基础主要是前额叶皮质系统, 它在冲动控制、计划决策、情绪调节等过程中起重要作用, 是相对外显的、有意识的、受控性的系统。当以前额叶为中心的反思系统控制能力下降、以纹状体为中心的冲动系统功能亢进时, 个体的行为变得冲动而不可控。

尽管成瘾的机制目前在医学界还存在争议，但比较一致的观点是成瘾与多巴胺系统的失衡有着密切的关系。行为心理学家认为，当人们的决定带来了良好的效果，大脑会用愉悦感“奖励”人们并促使人们继续这样的行为——在这个的“奖赏系统”中执行奖励的物质正是多巴胺。

相关线索能够诱发药物依赖者的心理渴求， 而健康人不会对相关线索产生心理渴求。研究发现在相关线索下, 成瘾者的激活脑区不仅包括中脑边缘皮层-背内侧纹状体, 还延伸到感觉运动脑区-背外侧纹状体。这意味着成瘾记忆中存在相关线索与自动化(习惯性)用药行为的联结。

可见，与成瘾相关的记忆可能包含两种不同的成分：一是与药物奖赏效应相关的情绪记忆, 另一种是与用药动作、技能有关的动作记忆(程序记忆)。由于在成瘾阶段, 药物奖赏效应对药物使用和复发的作用已经相对减少, 因此, 针对成瘾记忆的消退训练, 以相关线索与自动化用药行为的联结为标靶, 可能可以取得更好的效果, 值得进一步的深入探索。

相关线索是指与药物使用同时存在的环境刺激, 包括用药工具、动作、人物及当事人的心境, 它们通过条件作用，成为药物相关线索。个体成瘾后, 一旦出现相关线索, 就会引发条件反射, 产生相关线索反应 , 包括习惯性用药行为和渴求感。在相关线索下, 用药行为趋向自动化, 可以在很少的注意力、目的或认知努力的情况下进行, 构成一种自动化性质的“习惯” 性行为反应倾向。如果药物不可获得, 则这种行为反应倾向会转化为心理渴求感, 并表现出强迫性的用药行为倾向。这两种相关线索反应形式均表现出冲动性的特征。

习惯性用药行为反映出典型的动作冲动，而心理渴求驱使下的强迫性用药行为则既有无法控制动作的动作冲动，又包含了不能控制对目标渴求的等待冲动。这些不同的冲动性形成成瘾者的典型特征。

持续的药物使用使成瘾物质与相关线索不断匹配, 在条件作用下造成只要出现相关线索, 个体就会产生习惯性的药物寻求或使用行为倾向。这种倾向由相关线索刺激引发，自动化呈现，个体难以控制。在成瘾物质可获得的情况下表现为相关线索下无意识地、不加思考地直接使用成瘾物质, 反映出低水平的反应抑制特征。这表现为成瘾者在Stop-Signal任务上普遍呈现更差的停止冲动, 也称反应抑制不足, 表现为高冲动性行为。这可能是至上而下的控制机能无法控制经由条件反射形成的动作反应，不能及时有效地制止已经启动的行为的结果。

另外，相关线索和吸食毒品都能引起纹状体DA 释放的增加, 这两种情况下多巴胺系统的活动有何差异，为何吸食毒品后的DA 释放能够带来足够的欣快感, 相关线索引发的多巴胺系统的活动非但不能满足药物依赖者的期望，还引发了药物寻求行为。这种差异并非是因为急性用药引起的 DA 释放量多，相关线索引起 DA 的释放量少导致的。可见, DA奖赏系统还不能充分解释相关线索诱发作用下的药物寻求行为。

药物依赖者在相关线索诱发作用下产生心理渴求, 其负责动机、记忆和执行控制功能的脑区会产生显著激活, 如中脑奖赏系统和前额叶皮层。除此之外, 前运动皮层和顶下小叶等脑区与物质依赖程度表现出显著的正相关。顶下小叶及负责运动准备和动作模拟的前运动皮层和辅助运动皮层是镜像神经系统(mirror neuron system, MNS)的主要组成部分, 同时也是动作观察时相对活跃的脑区。

成瘾药物产生的快感和痛苦与环境中的各种线索相互作用后，会使药物成瘾者产生“关联性记忆”，使他们一遇到“相关线索”便会激活“相关记忆”，产生觅药、用药的冲动，从而导致复吸行为发生。但药物成瘾者的快感和痛苦症状是通过何种神经机制与环境中的线索相“偶联”的，一直是有待解决的难题。

有研究证明吗啡成瘾鼠脑内杏仁核中多巴胺对谷氨酸作用的逆转，可能是将药物戒断后的“痛苦”症状与周围环境线索“偶联”的重要神经机制，对这一成瘾机制进行干预，可能是减少药物成瘾者因环境因素导致药物复吸的新策略。过去消极、现在享乐时间洞察力和现在宿命时间洞察力(现在享乐时间洞察力和现在宿命时间洞察力在之后统称为现在时间洞察力)对于成瘾行为是一种风险性因素, 会增加成瘾行为发生的可能性和干预的难度, 而未来时间洞察力则是一种保护性因素，会减少成瘾行为发生的可能性，帮助成瘾者戒除成瘾行为。

综上所述，ICSD是帕金森病常见的非运动症状（non-motor symptoms）之一，尽管ICSD在帕金森病患者中的发病率较高，但目前仍未引起学者和临床医生的足够重视，其受关注的程度远较其他非运动症状少。而对ICSD的线索相关的病理机制的深入研究对寻找干预方法有助于改善帕金森病的预后，进一步提高帕金森病患者的生活质量。

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