深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策
心力衰竭是严重威胁人类健康的重大疾病，病理性心肌肥厚是其核心病理过程。代谢重塑是心肌肥厚的重要特征，支链氨基酸代谢异常尤为关键。缬氨酸作为重要支链氨基酸，其代谢紊乱与心血管疾病紧密相关，但其在心肌肥厚中的具体作用与机制长期未明[1]。
2026年5月11日，中国医学科学院基础医学研究所刘德培院士、陈厚早研究员与四川大学华西第二医院唐小强研究员团队合作，在Nature Communications发表了题为“ACAD8 deficiency promotes pathological cardiac hypertrophy in response to pressure overload by regulating histone isobutyrylation”的原创研究。该研究发现了缬氨酸代谢障碍是驱动病理性心脏重构的关键因素，并基于心血管系统研究，在国际上率先揭示了组蛋白异丁酰化修饰的重要生理病理功能。研究发现，缬氨酸代谢关键酶ACAD8通过调控异丁酰辅酶A累积与组蛋白异丁酰化修饰，在病理性心肌肥厚中发挥关键保护作用。该成果将缬氨酸代谢紊乱与新型表观遗传调控直接耦联，为心力衰竭防治开辟了全新的代谢–表观遗传干预路径。
缬氨酸的分解代谢在线粒体中进行，ACAD8是该通路第三步反应的关键酶，特异性催化异丁酰辅酶A的脱氢反应[1]。临床上，缬氨酸代谢酶ACAD8 (异丁酰辅酶A脱氢酶)基因突变可导致异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症(IBDD)，患者可伴有心肌病、肌张力低下和发育迟缓等表现，提示ACAD8功能异常与心脏疾病之间存在潜在关联[2]。本研究基于心肌细胞特异性Acad8敲除小鼠和过表达模型，系统阐明了ACAD8在压力超负荷诱导的心肌肥厚中的功能及其表观调控机制。
研究团队首先分析了人心肌肥厚组织样本和TAC (主动脉缩窄)手术诱导的小鼠心肌肥厚组织。结果显示，在肥厚心肌中的多个缬氨酸分解代谢酶蛋白水平显著降低。其中，ACAD8蛋白表达下降最为显著。进一步在新生大鼠心肌细胞(NRCMs)中敲低Acad8，可以促进心肌细胞肥大和肥厚标志基因(Nppa、Nppb、Myh7)表达上调(图1)。
图1. 病理性心肌肥厚中缬氨酸分解代谢受损
为在体内验证ACAD8的功能，研究团队构建了心肌细胞特异性Acad8敲除小鼠(Acad8cKO)。TAC术后4周，Acad8cKO小鼠较对照组表现出更严重的心肌肥厚、心脏功能障碍和纤维化增加(图2)。
图2. 心肌细胞特异性Acad8敲除加剧压力超负荷诱导的心肌肥厚
为探索ACAD8缺乏的作用机制，研究团队对TAC术后的对照组和Acad8cKO小鼠心脏进行了靶向代谢组学分析。结果显示，Acad8cKO小鼠心脏中异丁酰肉碱水平显著升高。进一步质谱检测证实，Acad8cKO小鼠心脏及Acad8敲低的NRCMs中异丁酰辅酶A (isobutyryl-CoA)水平显著增加。
值得注意的是，异丁酰辅酶A不仅是缬氨酸代谢的中间产物，近年来还被发现可作为酰基供体参与一种全新的表观修饰—组蛋白异丁酰化(histone isobutyrylation)。2021年的一项研究首次鉴定出组蛋白异丁酰化修饰这一新型组蛋白修饰标记[3]，但其生理病理功能尚处于探索阶段。本研究发现，Acad8cKO小鼠心脏中组蛋白H3K9和H3K23的异丁酰化修饰水平显著升高。体外实验进一步证实，异丁酰辅酶A的供体异丁酸可直接处理NRCMs，以剂量依赖的方式诱导心肌细胞肥大和肥厚相关基因表达。这些结果提示，ACAD8缺乏导致的异丁酰辅酶A累积和组蛋白异丁酰化可能在促进心肌肥厚中发挥关键作用(图3)。
图3. Acad8缺乏导致异丁酰辅酶A累积和组蛋白异丁酰化修饰增加
RNA测序分析同样显示，异丁酸处理NRCMs或Acad8cKO小鼠心脏中，心肌病相关通路基因均显著上调。进一步通过转录因子结合位点预测，研究团队鉴定出TEAD2是共同的关键转录因子。CUT&Tag实验证实，异丁酸处理和Acad8敲低均显著增强TEAD2在Nppa启动子区的结合。进一步的ATAC-seq显示，异丁酸处理或Acad8敲低均增加了Nppa和Nppb启动子区的染色质可及性。同时，H3K9ibu和H3K23ibu在Nppa启动子区的富集也显著增加。这一系列实验揭示了ACAD8缺乏通过异丁酰辅酶A-组蛋白异丁酰化轴调控肥厚基因表达的表观机制(图4)。
图4. Acad8缺乏和异丁酸通过调节染色质可及性和TEAD2富集促进肥厚基因表达
为验证ACAD8的治疗潜力，研究团队通过AAV9介导心肌细胞特异性ACAD8过表达。结果显示，ACAD8过表达有效改善了TAC诱导的心肌肥厚、心功能障碍和纤维化(图5)。
图5. AAV9介导的心肌细胞特异性ACAD8过表达减轻TAC诱导的病理性心肌肥厚
机制验证进一步显示，ACAD8过表达显著降低了TAC心脏中异丁酰辅酶A水平，并减少了H3K9ibu和H3K23ibu修饰。体外实验中，ACAD8过表达同样降低了异丁酸诱导的NRCMs中异丁酰辅酶A累积、组蛋白异丁酰化水平升高、心肌细胞肥大和肥厚基因表达上调(图6)。
图6. ACAD8过表达通过降低异丁酰辅酶A水平和组蛋白异丁酰化发挥保护作用
综上所述，在压力超负荷诱导的病理性心肌肥厚过程中，心肌细胞中ACAD8蛋白表达水平显著下降，导致其底物异丁酰辅酶A累积。升高的异丁酰辅酶A作为酰基供体，增强组蛋白H3K9和H3K23的异丁酰化修饰，进而促进Nppa等肥厚相关基因启动子区的染色质开放和转录因子TEAD2的富集，激活肥厚基因的转录程序，最终加剧TAC诱导的病理性心肌肥厚。该研究揭示了心肌细胞中“ACAD8-异丁酰辅酶A-组蛋白异丁酰化”轴在病理性心肌肥厚中的核心调控作用，提示ACAD8可作为治疗病理性心肌肥厚的潜在代谢-表观干预靶点。
中国医学科学院基础医学研究所刘德培、陈厚早研究员与四川大学华西第二医院唐小强研究员为本文共同通讯作者。中国医学科学院基础医学研究所王静怡博士(现就职于江西省人民医院)和博士生赵忻妍为本文共同第一作者。该研究得到了华中科技大学同济医院魏翔教授和蒋丁胜教授的大力帮助。本研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目的资助。
参考文献：
[1] R.W. Mcgarrah, P.J. White, Branched-chain amino acids in cardiovascular disease, Nat Rev Cardiol, 2023; 20: 77–89.
[2] D.Y. Zhuang, S.X. Ding, F. Wang, X.C. Yang, X.L. Pan, Y.W. Bao, L.M. Zhou, H.B. Li, Identification of Six Novel Variants of ACAD8 in Isobutyryl-CoA Dehydrogenase Deficiency With Increased C4 Carnitine Using Tandem Mass Spectrometry and NGS Sequencing, Front Genet, 2021; 12: 791869.
[3] Z. Zhu, Z. Han, L. Halabelian, X. Yang, J. Ding, N. Zhang, L. Ngo, J. Song, H. Zeng, M. He, Y. Zhao, C.H. Arrowsmith, M. Luo, M.G. Bartlett, Y.G. Zheng, Identification of lysine isobutyrylation as a new histone modification mark, Nucleic Acids Res, 2021; 49: 177–189.
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-026-72949-w