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小胶质细胞作为大脑主要的免疫细胞，主要执行免疫监视、炎症应答和突触修剪等功能。单细胞RNA测序技术揭示了小胶质细胞在不同生理与病理状态下的显著差异，提示其功能的复杂性。然而，蛋白质是细胞功能的主要执行者，其丰度水平常与相应的mRNA水平存在差异。因此，单细胞蛋白质组学技术成为更理想的解析工具，能够更真实地反映小胶质细胞的功能状态。

2026年６月13日北京大学李程团队在Neuron杂志上发表研究成果利用单细胞蛋白质组学技术发现在衰老进程中小胶质细胞吞噬蛋白组学的细胞亚群、年龄相关性和脑区空间异质性。

01 单细胞蛋白质组学揭示衰老进程中小胶质细胞吞噬蛋白质组

突触修剪是小胶质细胞重塑神经连接的关键步骤。研究人员推测小胶质细胞蛋白质组中含量极高且缺乏相应mRNA信号的蛋白质，很可能是小胶质细胞从胞外环境被吞噬进入细胞内的，并将这类蛋白定义为吞噬蛋白质组。基于上述猜想，对2月龄、12月龄、24月龄小鼠前额叶皮层和海马脑区组织进行单细胞蛋白组学测序发现吞噬蛋白质组富集表达的蛋白为突触前结构蛋白突触素（SYP）、突触体相关蛋白25（SNAP25）和突触结合蛋白-1（SYT1）。免疫荧光实验也证实14月龄小鼠皮层小胶质细胞吞噬SYT1阳性突触前结构显著增多。值得注意的是，星形胶质细胞标志物GFAP也在其中，提示衰老进程中小胶质细胞可能吞噬星形胶质细胞。

图1、单细胞蛋白质组学揭示衰老进程中小胶质细胞吞噬蛋白质组

02 衰老进程中小胶质细胞吞噬偏好性特征

基于吞噬蛋白组学中蛋白表达特征，对小胶质细胞进行聚类分析，分为5个亚簇，C1和C2亚簇富集表达RNA剪接机制相关的蛋白，C3簇中富集表达细胞呼吸和突触修剪调控蛋白，其中稳态蛋白TMEM119、CSF1R、P2RY12表达上调，突触修剪相关蛋白C1QA表达上调。C4亚簇在24月龄小鼠中表达增加，富集表达蛋白质水解相关的蛋白CAPN1, BLMH，并与先前报道的疾病相关小胶质细胞特征类似。

为检验小胶质细胞簇的吞噬偏好性，基于各簇的吞噬蛋白组丰度，进行层次聚类分析。发现C1和C2亚簇对突触蛋白SYP及树突棘成分表现出显著偏好，C4亚簇对突触蛋白SYT1和GFAP存在吞噬偏好性。利用细胞互作数据库揭示与吞噬蛋白互作的受体，其中C2亚簇中高度富集表达CD44受体与被吞噬突触蛋白bassoon；C3亚簇中高度富集表达受体 ITGAM 与被吞噬的 SYP 。

图2、衰老进程中小胶质细胞亚群吞噬的偏好性

03 衰老进程中小胶质细胞吞噬蛋白组学存在脑区特异性

进一步分析蛋白质组数据发现，在衰老过程中，前额叶皮层小胶质细胞较海马小胶质细胞更早发生蛋白质组学变化。并且，在所有年龄组中，前额叶皮层小胶质细胞的吞噬蛋白组整体强度均持续高于海马，提示衰老进程中小胶质细胞吞噬功能变化存在区域特异性。对脑区特异性富集蛋白质的功能注释显示，这些蛋白主要参与细胞呼吸、代谢和蛋白质合成通路。具体而言，突触蛋白（SYP和SNAP25）、轴突相关蛋白及GFAP在前额叶皮层小胶质细胞的吞噬蛋白组中均显著富集。

图3、衰老进程中皮层小胶质细胞吞噬蛋白组学变化更显著

总结

本文利用单细胞蛋白质组学技术发现衰老进程中，小胶质细胞吞噬蛋白组的变化呈现年龄依赖性和脑区选择性，其中前额叶皮层的吞噬蛋白丰度显著高于海马，且变化出现更早。

参考文献

Zhang et al., Single-cell proteome atlas of aging mouse microglia reveals subpopulation-specific phagoproteome,

Neuron (2026),

 https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.05.014

文章中图片均来自于原文

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