铁死亡已成为一种有前途的抗癌靶点，而铁死亡诱导剂的临床转化受到肿瘤中异质性铁水平和固有抗氧化防御的极大阻碍。

2025年7月25日，沈阳药科大学罗聪、王悦全共同通讯在Advanced Functional Materials上在线发表题为“Functional artemisinin derivative-engineered nanohybrids boost ferroptosis stress-driven cancer therapy”的研究论文。鉴于大多数铁死亡诱导剂本身无法引发细胞脂质过氧化风暴，在这里设计了一种铁死亡增强剂，与诱导剂协同触发细胞ROS喷发。

受青蒿琥酯（ART）药理机制的启发，通过酯化反应合成了一种功能性ART-二茂铁（ART-Fc）偶联物。令人鼓舞的是，ART-Fc 通过附近的铁供应和高效的ROS生成显著使多种铁死亡诱导剂敏感，使其成为潜在的铁死亡促进剂。为了验证这一概念，制造了索拉非尼（Sor）和ART-Fc的二元纳米杂交物，以协同诱导肿瘤铁死亡。ART-Fc 通过附近的铁供应和从 Fc 到 ART 的分子内电子转移使铁过载并引发 ROS 风暴，从而显著促进异位和原位三阴性乳腺癌小鼠模型中 Sor 诱导的铁死亡。该研究提出了一种广谱增效剂，旨在提高基于铁死亡的癌症治疗的疗效，并将铁过载/ROS 爆发/GSH 耗竭的“三重冲孔”纳米药推进到三阴性乳腺癌的临床治疗中。

癌症仍然是全球健康的主要挑战，目前的治疗方案往往无法取得令人满意的结果。在各种类型中，三阴性乳腺癌（TNBC）是最具有侵袭性的形式，其特点是预后严峻、靶向治疗有限且分子多样性相当大。此外，高复发率和严重副作用大大降低了患者的生活质量。鉴于传统治疗的局限性，迫切需要更有效、更安全的治疗策略，重点关注新的靶点发现和先进的药物递送系统。铁死亡作为一种新表征的金属调节细胞死亡机制，由于其独特的病理生理学已成为TNBC治疗策略的研究焦点。

在过去的十年中，人们探索了各种铁死亡诱导策略。其中，系统Xc⁻-GSH-GPX4轴在调节细胞氧化还原稳态和防止脂质过氧化方面起着关键作用。系统Xc⁻ 是一种胱氨酸/谷氨酸反转运蛋白，可将胱氨酸导入细胞以换取谷氨酸。然后将进口的胱氨酸还原为半胱氨酸，半胱氨酸是谷胱甘肽（GSH）合成的前体。在铁死亡过程中，GSH 充当 GPX4 酶的关键辅助因子，促进脂质氢过氧化物转化为醇对应物。这一关键反应在阻止脂质过氧化并从而避免细胞死亡方面起着至关重要的作用。鉴于系统Xc⁻-GSH-GPX4轴的关键作用，已经开发出各种系统Xc⁻或GPX4抑制剂来加速铁死亡。

尽管开发了各种用于肿瘤治疗的铁死亡诱导剂，但迄今为止尚未批准用于临床。这些诱导剂临床转化的重大障碍。许多铁死亡诱导剂难以触发持续且强大的脂质过氧化级联反应，这表明开发铁死亡增效剂将是增强其临床潜力的不错选择。ART是青蒿素的半合成衍生物，已用于疟疾治疗。越来越多的数据表明，ART的内过氧化物部分与Fe²⁺相互作用，通过芬顿型机制产生ROS。与传统的芬顿反应不同，该过程不受 pH 条件的影响，使抗逆转录病毒治疗成为抗癌治疗的有前途的候选者。因此，ART 被视为一种潜在的 H₂O₂替代非酸性条件下诱导肿瘤铁死亡。然而，ART的有效性仍然受到细胞内Fe²⁺浓度的限制。考虑到ART在触发细胞ROS爆发方面的巨大潜力，研究建议开发一种铁死亡增效剂，通过实施ART的近距离铁供应和促进分子内电子转移到ART来促进细胞ROS爆发。

为了检验假设，研究者设计并合成了一种自驱动供铁偶联物（ART-Fc），通过将有机铁源（Fc）与青蒿琥酯（ART）共价偶联而成。值得注意的是，与单独使用 ART 或 ART/铁混合物相比，ART-Fc 受益于近距离的铁供应和分子内电子转移，显著改善了 ROS 的产生。更重要的是，ART-Fc 与多种铁死亡诱导剂表现出出色的协同作用，使其成为潜在的广谱铁死亡增效剂。其中，Sor与其他诱导剂相比，与ART-Fc表现出优异的协同作用。在此基础上，将 ART-Fc 与索拉非尼共组装成纳米组装体（NAs），并进一步用可被还原裂解的 DSPE-SS-PEG₂₀₀₀修饰，以实现肿瘤在高 GSH 条件下的特异性药物释放。在肿瘤富集的 GSH 作用下，二硫键断裂，ART-Fc 和索拉非尼从纳米组装体中高效释放。

在溶液状态下，ART-Fc 中的 Fc 部分通过分子内电子转移有效促进青蒿琥酯过氧化物桥的断裂，导致肿瘤细胞内 ROS 爆发和铁过载，而索拉非尼则通过抑制系统Xc⁻来抑制 GSH 合成。最终，ART-Fc /索拉非尼纳米组装体在三种三阴性乳腺癌小鼠模型中对肿瘤实施了铁过载/ROS爆发/GSH 耗竭的“三重打击”。据了解，这是首次尝试通过分子层面设计广谱铁死亡增效剂来协同诱导肿瘤铁死亡。研究认为，这种多功能铁死亡增效剂的设计是一项概念性突破，为克服铁死亡诱导剂的局限性并推动其临床转化提供了一种极具前景的方法。

图1 功能性青蒿素衍生物工程纳米杂化物促进铁死亡应激驱动的癌症治疗的示意图（摘自Advanced Functional Materials）

参考消息：

https://doi.org/10.1007/s42114-025-01402-1

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