放射抗性是癌症治疗面临的一大挑战，尤其是在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，其潜在的分子机制尚不完全清楚。小核仁RNAs（snoRNAs）主要位于核仁，是一种非编码RNA，其在ESCC放射治疗中的作用尚不清楚。

2025年7月26日，中山大学云径平、陈春燕，汕头市中心医院王媛媛共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“SNORA58 Facilitates Radioresistance via Suppressing JNK1-Mediated Ferroptosis in Esophageal Squamous Cell Carcinoma”的研究论文。该研究通过snoRNA PCR芯片鉴定出ESCC中上调的snoRNA——SNORA58。

此外，基于多中心数据，SNORA58已被证实是预测新辅助放化疗（nCRT）疗效的有希望的生物标志物。SNORA58表达水平高的患者获得nCRT完全缓解的可能性较低，临床预后较差。从功能上讲，SNORA58可增强癌细胞对放射治疗的抗性，而不会影响化疗的敏感性。从机制上讲，SNORA58 通过抑制 CTCF 泛素介导的降解来稳定 CTCF，导致 JNK1 下调，进而失活 JNK 信号通路；这破坏了细胞内铁稳态，从而减轻了放射治疗引起的铁死亡。值得注意的是，施用 JNK 信号激活剂显著恢复了高 SNORA58 食管鳞状细胞癌细胞在体内和体外的放射敏感性。这些发现首次阐明了 SNORA58 作为食管鳞状细胞癌放射抗性关键调控因子的作用，并揭示了在这种特定情况下 snoRNAs 与铁死亡之间的新联系，为食管鳞状细胞癌的治疗提供了潜在的治疗策略。

食管癌 (EC) 患者放射敏感性的异质性是影响放射治疗疗效的关键因素。食管鳞状细胞癌 (ESCC) 是东亚地区，尤其是中国的主要 EC 组织学亚型，其发病率和死亡率位居全球首位。迄今为止，尽管 ESCC 放射抗性的分子机制已被广泛研究，主要涉及 DNA 损伤修复途径失调、清除活性氧 (ROS) 的能力、上皮间质转化、程序性细胞死亡过程、癌症干细胞的存在、肿瘤微环境重塑以及非编码RNA 的异常表达，但这些发现在临床应用中的转化仍然有限。因此，鉴定具有临床应用价值的生物标志物以预测放射治疗反应并指导治疗决策至关重要。

小核仁RNAs（snoRNAs）是一类高度保守的非编码RNAs（ncRNAs），其大小从60到300个核苷酸不等，主要位于真核细胞的核仁中。根据其保守的结构特征，snoRNAs主要分为两种亚型：C/D盒snoRNAs和H/ACA盒snoRNAs。这两种亚型分别在引导核糖体RNA（rRNA）和信使RNA（mRNA）的2'-O-甲基化和假尿嘧啶化修饰方面发挥着典型作用。由于其稳定性和靶向性，snoRNAs有望成为包括癌症在内的多种人类疾病的诊断、疗效评估和治疗的生物标记物。许多snoRNAs已被证实是癌症恶性肿瘤的关键调控因子。例如，SNORD17 促进 MDM2 介导的 p53 泛素化以促进肝细胞癌的转移；SNORD42A 指导 18S rRNA 的 2'-O-甲基化以维持急性髓系白血病中的细胞增殖；SNORD50A 和SNORD50B 的缺失增强了人类癌症的肿瘤发生；SNORA38B 通过重塑非小细胞肺癌中的肿瘤微环境来增强免疫检查点阻断的敏感性；snoRNA-93 被加工成类似 microRNA 的 RNA 以促进乳腺癌的细胞侵袭；SNORA18L5 通过改变核糖体蛋白定位降低 p53 水平，增加 HBV 相关肝细胞癌的风险；SNORA42 在结直肠癌中充当致癌基因和预后生物标志物。迄今为止，仅有有限数量的研究探讨了食管鳞状细胞癌 (ESCC) 中的 snoRNAs。例如，SNORA42 已被证明通过激活 DHX9/p65 轴促进 ESCC 的发展，而 SNORD12B 则激活 AKT-mTOR-4EBP1 信号通路，从而增强 ESCC 的恶性表型。放射治疗是晚期 ESCC 的主要治疗方式之一。然而，据我们所知，尚无相关研究探讨 snoRNAs 在 ESCC 放射治疗中的作用或应用。

铁死亡是一种新发现的受调控的细胞死亡过程，其依赖于铁介导的氧化损伤来诱导细胞膜损伤。铁死亡已被公认为是癌症中电离辐射 (IR) 诱导的细胞死亡的一种重要形式，且与 DNA 双链断裂引起的细胞凋亡程度无关。越来越多的研究阐明了 IR 诱导铁死亡的分子机制，包括活性氧 (ROS) 过量产生引发脂质过氧化、细胞内铁稳态破坏、ASCL4 表达上调促进多不饱和脂肪酸 (PUFAs) 生物合成以及谷胱甘肽 (GSH) 消耗导致 GPX4 介导的防御机制。然而，snoRNAs 在调控 IR 诱导的铁死亡中的作用仍未得到深入研究。

该研究发现 SNORA58 是预测食管鳞状细胞癌 (ESCC) 患者预后和对 nCRT 疗效的一个有希望的标记。研究从功能和机制上证明，SNORA58 通过SNORA58/CTCF/JNK 调控轴破坏细胞内铁稳态，从而减轻放射治疗诱导的铁死亡，从而增强放射抗性。此外，JNK 信号激活剂与放射治疗的结合显著增强癌细胞对放射治疗的敏感性。这些发现凸显了 SNORA58 在食管鳞状细胞癌(ESCC) 放射治疗中的临床重要性，并为精准治疗策略奠定了基础。

图1 SNORA58异常过表达提示nCRT和ESCC患者的预后不良且治疗效果不佳（图源自Advanced Science）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508515

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