心力衰竭(HF)是一种病理机制复杂的严重临床综合征，其高发病率和高死亡率使其成为全球公共卫生领域的重大挑战。尽管药物治疗方案能够在一定程度上缓解临床症状并改善患者预后，但对于疾病进程的阻断效果仍然有限。研究表明，慢性心脏病理性肥厚重构不仅是HF发生发展的核心病理特征，也是导致不良预后的独立危险因素。然而，目前对于压力超负荷引起的代偿性肥厚向心力衰竭转变的关键分子开关及其详细调控机制尚未完全阐明。因此，深入解析压力超负荷条件下心脏由代偿性肥厚向心力衰竭转化的病理机制，不仅具有重要的理论价值，更可能为早期干预HF进程的新药研发提供了一个新靶点。

2025年7月28日，大连医科大学附属第一医院林秋月/李汇华团队在生物医学权威期刊Theranostics 发表题为“Single-cell RNA sequencing reveals that myeloid S100A8/A9 is a novel regulator of the transition from adaptive hypertrophy to heart failure after pressure overload”的研究论文。该研究通过整合单细胞测序数据及体内外动物和细胞实验证实，髓源中性粒细胞及巨噬细胞来源的钙结合蛋白S100A8/A9在压力超负荷(TAC)诱导的代偿性心脏肥厚向HF转化过程中发挥关键的调控作用。这一发现不仅深化了对HF病理机制的认识，更为靶向干预HF的发生发展提供了一个新靶点。 

本研究采用scRNA-seq技术、基因敲除和骨髓移植小鼠模型以及体外细胞共培养体系，首次揭示在TAC诱导的小鼠心脏由代偿性肥厚向HF转化的动态进程中，髓源细胞(包括中性粒细胞和巨噬细胞亚群)高表达的S100A8/A9是介导这一病理转变的关键分子开关。

为探究S100A8/A9在代偿性肥厚向失代偿性心力衰竭转变过程中的作用，研究团队首先测定临床心衰患者及小鼠血浆中S100A8/A9复合物的浓度，以及TAC早期(1周)和晚期(4周)小鼠心脏中S100A8和A100A9的表达水平。结果显示，S100A8/A9表达水平与HF进展显著正相关。进一步采用scRNA-seq技术追踪TAC诱导小鼠HF发展过程中，心脏中免疫细胞表达S100A8/A9的动态变化特征，发现在TAC早期，中性粒细胞是S100A8/A9主要来源，而在晚期，巨噬细胞取代中性粒细胞成为产生S100A8/A9的主要细胞。 

Fig 1. S100A9is upregulated during cardiac hypertrophy and heart failure

为了阐明心衰早期(TAC 1周)中性粒细胞表达S100A8/A9介导心脏炎症损伤的分子机制，研究团队通过聚类、GO和KEGG分析scRNA-seq结果，发现S100A8/A9主要在成熟中性粒细胞亚群中高表达；上调的差异表达基因(DEGs)显著富集于以下通路：白细胞增殖、趋化性、p38 MAPK通路和成骨细胞分化。DEGs主要包括AP-1复合物(c-Jun/c-Fos转录因子)、趋化因子(CCL6和CCL2)以及IL-1β炎症因子。进一步证实，S100A8/A9激活p38 MAPK/JNK/AP-1通路上调CCL2、CCL6和IL-1β的表达，从而加重TAC引起的早期心脏炎症反应。 

Fig 2. S100A8/A9 expression is upregulated in cardiac neutrophils at one week post TAC in mice. S100A8/A9 in neutrophils mediates TAC-induced early inflammatory injury through the p38 MAPK/JNK/AP-1 signaling pathway

为了明确S100A9在心衰早期中的作用，研究团队对野生型和S100A9基因敲除小鼠(S100A9-KO)进行TAC，并观察小鼠心脏功能和病理改变情况。结果显示，在TAC手术1周后，与野生型对照组相比，S100A9-KO小鼠的心脏收缩功能及病理性心脏重构(心肌肥厚及纤维化)得到显著改善，证明S100A9可诱导疾病早期适应性心肌肥厚和心脏功能障碍。 

Fig 3. S100A9 knockout improves cardiac contractility with compensatory hypertrophy at TAC 1 week

为了明确心衰晚期(TAC 4周)巨噬细胞表达S100A8/A9介导心脏炎症反应的分子机制，研究团队通过细胞聚类和时序分析，确定心衰晚期S100A8/A9主要来源于CCR2⁺OSM⁺ M1型巨噬细胞亚群。通过基因差异分析发现，该细胞亚群高表达与炎症和纤维化相关的基因。TAC显著增高心脏中p-p65和NLRP3蛋白水平，而在S100A9-KO小鼠心脏中明显降低。总之，这些结果表明，CCR2⁺髓源巨噬细胞中S100A8/A9通过激活NF-κB/NLRP3信号加重TAC引起的心脏炎症反应。 

Fig 4. S100A8/A9 expression is upregulated in cardiac macrophages at four weeks post TAC in mice. S100A8/A9 in CCR2⁺ macrophages amplifies the inflammatory response through the NF-κB-NLRP3 signaling pathway

为了进一步阐明S100A9在心衰晚期中的作用，研究团队对野生型和S100A9-KO小鼠进行TAC 4周诱导心衰模型，并检测心脏功能和病理改变特征。结果显示，与野生型对照组相比，S100A9敲除可显著减轻慢性压力超负荷引起的心脏功能降低、心肌肥厚及纤维化。 

Fig 5. S100A9 deficiency alleviates pathological cardiac hypertrophy, fibrosis, oxidative stress and contractile dysfunction induced by TAC surgery

综上所述，本研究证实, S100A8/A9是心衰发生发展的关键调控因子。在压力超负荷早期，中性粒细胞高表达S100A8/A9，继而激活p38 MAPK/JNK/AP-1通路，从而诱导早期心脏炎症反应及代偿性心肌肥厚。在TAC晚期，髓源巨噬细胞高表达S100A8/A9，然后激活NF-κB-NLRP3信号，加重TAC引起的心脏炎症反应，导致心脏重构和心衰的发生。这一发现不仅揭示了HF的新型免疫代谢机制，而且为心衰早期的预防和精准治疗提供了一个新靶点。 

大连医科大学附属第一医院林秋月和李汇华为本文共同通讯作者。大连医科大学附属第一医院于伟佳博士、首都医科大学附属北京朝阳医院姜文溪博士为本文共同第一作者。本研究受到国家自然科学基金重点项目和大连市优秀青年科技人才项目的资助。同时得到大连医科大学心血管病研究所、辽宁省心律失常机制研究重点实验室及辽宁省心血管疾病精准医疗工程实验室的大力支持。

原文链接：

https://www.thno.org/v15p8587.htm

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