健康的孕期环境对于胎儿宫内发育及生后健康具有重要影响，研究表明，产前感染可导致子代患肠道功能异常性疾病的风险增加。5-羟色胺（5-HT）是调控肠道动力、分泌及反射的重要神经递质，主要由肠嗜铬细胞（EC cells）合成和分泌。Toll样受体4（TLR4）是一种模式识别受体，广泛表达于肠上皮细胞及肠嗜铬细胞，在肠道免疫及炎症反应中发挥重要作用。然而，TLR4是否参与5-HT的调控，以及两者在孕期脂多糖（LPS）暴露子代小鼠肠道中的表达变化及其机制，目前尚不明确。

重庆医科大学的陈洁/王玉婷教授团队在本刊发表了题为“TLR4 interaction with PIEZO1 facilitates the 5-HT-mediated intestinal motility dysfunction in offspring mice induced by LPS exposure during pregnancy”的研究论文。该研究揭示了孕期LPS毒素暴露诱导TLR4/PIEZO1相互作用促进肠道5-HT合成分泌，从而导致肠道蠕动异常变化。

1、孕期LPS暴露的Tlr4^fl/fl子代鼠肠道动力加快，而Tlr4^ΔIEC组子代鼠无变化

通过HE染色及肠道动力学检测发现，与Tlr4^fl/fl-PBS组相比，Tlr4^fl/fl-LPS组子代鼠表现出结肠黏膜变薄、粪便含水量增加、结肠和胃肠转运时间缩短，提示肠道动力加快。然而，在Tlr4^ΔIEC（肠上皮特异性TLR4敲除）小鼠中，LPS暴露未引起上述变化，提示孕期LPS暴露引起的子代鼠肠道动力加快依赖于TLR4信号通路。

图1 孕期LPS暴露的Tlr4^fl/fl子代鼠肠黏膜损伤、肠道动力加快，而Tlr4^ΔIEC鼠无变化（原文中Figure2）

2、TLR4与5-HT通路相关蛋白在四组子代鼠结肠中表达变化

WB分析发现，Tlr4^fl/fl-LPS组子代鼠结肠组织中TLR4及其下游蛋白（如CHUK、P-RELA、RELA、PTGS2）以及5-HT合成及受体关键蛋白（如TPH1、HTR2C、HTR3A、HTR4）表达均显著上调，而Tlr4^ΔIEC-LPS组子代鼠无此变化。进一步证实，孕期LPS暴露通过TLR4依赖的方式激活5-HT信号通路。

图2 TLR4与5-HT相关蛋白在四组子代鼠结肠中表达变化（原文中Figure 3和Figure 5）

3、TLR4与PIEZO1结合促进钙内流及5-HT分泌

在人肠嗜铬细胞系模型BON-1细胞中，LPS处理显著上调PIEZO1（机械敏感型钙离子通道）的表达，并增强钙离子内流。免疫荧光染色及Co-IP实验证明，LPS促进TLR4与PIEZO1的共定位及直接结合。此外，ELISA检测发现LPS刺激后细胞上清液中5-HT分泌增加，而TLR4抑制剂（TAK-242）可阻断上述效应，表明TLR4-PIEZO1-钙信号轴在5-HT分泌中起关键作用。

图3 TLR4与PIEZO1结合促进钙内流及5-HT分泌（原文中Figure7）

本研究首次发现，孕期LPS暴露通过TLR4-PIEZO1相互作用触发肠嗜铬细胞钙内流，进而促进5-HT释放，最终导致子代肠道动力加快，为母体感染-与子代肠道动力障碍间的关联性提供了证据。将母体环境暴露（LPS）、肠上皮TLR4信号、神经递质（5-HT）与肠道动力异常串联为完整通路，同时也为孕期感染的肠道动力异常子代提供了潜在的治疗靶点。

图4 本研究的机制示意图

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225001965

引用这篇文章：
 TLR4 interaction with PIEZO1 facilitates the 5-HT-mediated intestinal motility dysfunction in offspring mice induced by LPS exposure during pregnancy. Genes Dis. 2025; 12(5):101707.

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