【摘要】

目的  探讨雌孕激素序贯疗法治疗不全流产的临床疗效和安全性。

方法  选取2024年5—10月在南京医科大学第三附属医院（常州市第二人民医院）门诊部确诊为药物流产术后不全流产的26例患者为研究对象。所有患者均在药物流产术后第7~14天复查经阴道超声提示宫腔内有部分妊娠组织残留，采取单纯雌孕激素序贯疗法治疗。所有患者均于雌孕激素序贯疗法治疗第15天、停药撤退性出血干净后2~3 d复查血β-HCG水平及经阴道超声检查，进行效果评估以确定是否进行第二、三周期治疗，记录患者不良反应的发生情况。 

结果  入组的26例患者中，有3例脱落（2例失访，1例入组后拒绝后续药物治疗），最终纳入23例患者。23例患者均得到治愈，18例患者在用药1个周期（28 d）达到治愈效果，4例患者在用药2个周期（56 d）达到治愈效果，1例患者在用药3个周期（84 d）达到治愈效果。所有患者治疗期间均无明显的肝肾功能损伤、阴道大量流血及过敏反应；1例患者在用药第三周期出现轻度恶心症状；1例患者在用药第二周期时出现轻度乳房胀痛。2例患者在治愈后3个月内自然妊娠。

结论  雌孕激素序贯疗法治疗不全流产可能具有较满意的临床疗效和安全性，但仍需更大样本量的多中心研究加以验证。

不全流产是指妊娠产物不完全排出或部分排出后仍有部分妊娠物残留在宫内，残留物可能为绒毛组织或胎盘等胚胎附属物，常发生于自然流产、人工流产术、药物流产术后。

患者通常表现为经阴道超声检查提示宫腔内有部分妊娠组织残留，血β-HCG高于正常值。患者可因宫腔残留部分妊娠物、子宫收缩能力减弱出现下腹部或盆腔疼痛及持续性阴道流血，甚至因过量出血导致贫血或失血性休克。患者也可出现因阴道流血时间过长引起阴道分泌物异常等生殖道感染症状，常常使患者产生畏惧、焦虑等心理问题。

不全流产的治疗方式通常分为期待治疗、手术治疗以及药物保守治疗。清宫术因其较高的成功率成为临床上最常用的治疗不全流产的手术方法，但反复的宫腔操作手术增加了腹痛、人工流产综合证、宫腔粘连、子宫内膜炎、不孕等短期或长期并发症的发生率，尤其对于有再次生育要求患者的生育能力可能造成一定的损害。有研究表明，流产后清宫造成的宫腔粘连发生率可高达37.6%。部分患者子宫内残留组织机化，使得残留的胎膜及绒毛组织与子宫壁粘连，阴道超声提示宫腔内见不均回声，进一步加大了清宫术的难度，极易引起子宫穿孔等并发症的发生。

近年来，药物保守治疗不全流产有着较高的治愈率，尤其对于宫腔残留妊娠物直径≤2.5 cm的患者，其治愈率与清宫术相当。目前临床上常用的用于治疗不全流产的药物有米索前列醇、卡前列甲酯栓、米非司酮以及益母草等中药制剂。米索前列醇作为前列腺素类药物，能促进子宫平滑肌收缩，增加宫内压力，加快排出残留物。米非司酮作为孕激素受体拮抗剂，可降低血β-HCG水平，使子宫血管充血水肿，促进残留组织物从宫壁分离排出。但米非司酮联合米索前列醇常常会引起患者剧烈腹痛、恶心呕吐等症状，甚至引起喉头水肿、过敏性休克等，患者依从性较差。

近年来，有小样本的临床病例研究发现，雌孕激素序贯疗法联合中药或者米非司酮方案治疗不全流产有较好的临床疗效，但过多的药物组合可能会出现胃肠道反应、肝肾功能损伤等不良反应。虽然以雌孕激素为基础的组合方案治疗不全流产取得了一定的疗效，但临床上单纯以雌孕激素序贯疗法的简化方案治疗不全流产的疗效与安全性尚不清楚。本研究在前期研究基础上，进一步扩大样本量，以探索分析单纯雌孕激素序贯疗法治疗不全流产的有效性及安全性，以期为广大妇产科医生保守治疗不全流产提供更多参考。

资料与方法

一、研究对象

选取2024年5—10月在南京医科大学第三附属医院（常州市第二人民医院）门诊部确诊为不全流产的26例患者为研究对象。所有患者之前均接受药物流产术，第7~14天复查经阴道超声提示宫腔内有部分妊娠组织残留，诊断为不全流产。在进行雌孕激素序贯疗法治疗前，均向患者告知药物保守治疗失败的可能性、不良反应及并发症，并签署知情同意书。本研究已获得常州市第二人民医院伦理委员会审批通过，且通过中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2400090600）。治疗过程均按照相关指南和法规进行，数据的机密性和匿名性以及参与的自愿性得到了保证。

纳入标准：（1）药物流产术后行阴道超声检查提示宫腔内妊娠物残留；（2）残留物直径≤3.0 cm；（3）血β-HCG≤1 000 U/L；（4）阴道流血天数≤14 d；（5）体质量指数(BMI)18.5~28.0 kg/m2；（6）年龄18~44岁；（7）治疗前均自愿签署药物保守治疗知情同意书。

排除标准：（1）既往有本方案所用药物过敏史；（2）肝肾功能异常；（3）凝血常规六项及D-二聚体检查提示凝血功能异常者；（4）伴有子宫内膜炎等继发性感染；（5）阴道流血量大于月经量；（6）伴有乳腺或子宫内膜相关性肿瘤；（7）确诊为异位妊娠或妊娠滋养细胞疾病者。

二、研究方法

1. 用药方案：所有患者前半周期（前14 d）服用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片（芬吗通，雅培，美国）中的雌二醇片2 mg，bid，连续口服14 d，第15天复查血β-HCG水平及经阴道超声排除异常情况。之后开始后半周期（后14 d）治疗，继续口服雌二醇地屈孕酮片（内含雌二醇2 mg及地屈孕酮10 mg）bid，连续口服14 d。停药撤退性出血干净2~3 d后行经阴道超声检查，复查血β-HCG水平及肝肾功能。若复查阴道超声提示宫腔残留物较前缩小、血β-HCG水平较前明显下降，但宫腔残留物仍未完全排出，可重复用药1~2个周期直至宫腔残留物完全排出及血β-HCG下降至正常水平，每周期复查宫腔残留物完全排出及血β-HCG下降情况；如重复3个周期宫腔残留物仍未完全排出，则转至宫腔镜手术（具体用药方法见图1）。治疗过程中如血β-HCG水平持续性升高、宫腔残留物较用药前明显增大或阴道流血量大于月经量，则停止药物治疗，转至宫腔镜手术。

（图1）

2.观察指标：在患者治疗期间，密切随访并记录用药前、用药2周后及停药撤退性出血干净后，患者的血常规、经阴道超声检查情况（包括是否存在宫腔残留物及大小）、血β-HCG水平、肝肾功能、不良反应及并发症（包括腹痛、恶心呕吐、过敏反应、发热、感染、阴道分泌物异常等）发生情况。近期无生育计划的患者治疗结束后随访3个月，记录B超复查的宫腔内膜情况；有生育计划的患者拟随访2年，记录B超复查的宫腔内膜情况及后续妊娠情况。 

3.疗效判定标准：治愈：停药后第1次月经来潮干净后复查经阴道超声未见宫腔残留物，血β-HCG水平呈大幅下降趋势，阴道流血停止；有效：停药撤退性出血后复查经阴道超声示宫腔妊娠残留物未完全排出但较前明显缩小，血β-HCG水平较前明显下降；无效：停药撤退性出血后复查阴道超声见宫腔妊娠残留物较前并未缩小或较前增大，或血β-HCG水平较前未下降或较前升高，或阴道流血量大于月经量，或药物治疗3个周期后宫腔残留物仍未完全排出。

三、统计学分析

本研究对所有纳入病例的临床资料包括基线资料、疗效指标及不良反应指标进行观察性描述和分析。

结  果

一、患者基线资料

本研究中共3例患者脱落（2例失访，1例入组后拒绝后续继续药物治疗），故最终纳入23例患者。年龄20~37岁，平均（28.39±5.88）岁；BMI 18.7~27.2 kg/m2，平均（22.51±2.26）kg/m2；孕周6~9周，平均（7.61±0.89）周；产次0~2次，平均（0.74±0.75）次；既往流产0~3次，平均（0.97±0.98）次；血β-HCG 2.4~1 000.0 U/L，平均（385.64±292.55）U/L；宫腔残留物直径0.5~3.0 cm，平均（1.91±0.55）cm；阴道流血天数3~13 d，平均（6.96±3.01）d。各患者的具体资料详见表1。

（表1）

二、患者疗效

23例患者均得到治愈，18例患者在用药治疗1个周期（28 d）达到治愈标准，5例患者在经过多周期治疗后，达到治愈效果：其中4例患者在用药2个周期（56 d）达到治愈效果，1例患者在用药3个周期（84 d）达到治愈效果。患者治疗过程的具体数据见表2。至撰稿时，已完成治疗后3个月随访的治愈患者中，B超复查提示未出现宫腔粘连的情况，且内膜厚度均正常。

（表2）

三、不良反应情况

23例患者在雌孕激素序贯治疗期间均无明显的肝肾功能损伤、阴道大量出血、皮疹和手足麻木等过敏反应。在多周期药物治疗过程中，1例患者在用药第三周期出现轻度恶心症状；1例患者在用药第二周期时出现轻度乳房胀痛，乳腺B超检查结果提示未见异常。患者停药后不良反应症状均消失。所有患者在药物治疗过程中，均未出现发热、腹痛、呕吐、感染、阴道分泌物异常等。

四、患者后续妊娠情况

23例患者中，4例患者有生育计划，目前已有2例患者在经过雌孕激素序贯治疗达到治愈后，实现自然妊娠。其中1例患者于治愈后第1个月自然妊娠，另1例患者于治愈后第3个月自然妊娠。至撰稿时随访显示胎儿生长良好。

讨   论

不全流产作为流产后最常见的并发症，不仅影响患者的身体健康，还会给患者带来精神上的压力与痛苦，如果不及时治疗，可能会导致大出血、感染、休克等。有研究统计，人工流产不全发生率为0.72%～1.69%，药物流产后宫腔存在残留物的几率更高。因此，探索治疗不全流产有效且安全的方法十分重要。

目前，不全流产治疗方法主要分为手术治疗、药物保守治疗以及期待治疗。清宫术作为常用的治疗不全流产的方案，对子宫内膜损伤较大，容易导致宫颈裂伤、子宫穿孔、宫颈管或宫腔粘连甚至继发不孕等。清宫术后导致的腹痛、感染、阴道分泌物异常等常给患者带来生理和心理上的巨大压力。尤其对于有生育要求的育龄期女性，多次清宫后宫腔粘连和不孕的发生率升高，若再次妊娠可能导致流产、早产、胎盘粘连、胎盘植入等。

相较于手术，药物保守治疗不侵入宫腔，更易被患者接受。药物保守治疗避免了宫腔手术操作带来的一系列问题，且治疗费用较低，患者依从性较好。当患者符合以下标准：宫腔妊娠物残留时间≤14 d；阴道超声提示宫腔内不均回声团（残留组织直径≤2.5 cm）；血β-HCG水平较低（多数学者认为血β-HCG≤400 U/L时，采用药物保守治疗成功的可能性较大。目前临床上常用的保守治疗药物主要包括前列腺素类药物、米非司酮及中药等。一项多中心的临床随机对照病例试验表明，与单独使用米索前列醇治疗相比，米非司酮预处理后使用米索前列醇治疗，宫腔妊娠残留物排出率更高。但联合用药一般会造成较多的不良反应发生。有学者纳入24项关于药物治疗不全流产的研究进行数据分析发现，米非司酮联合米索前列醇治疗不全流产时最常出现的不良反应为恶心症状，部分患者出现腹泻、呕吐、寒战、腹痛等症状，极个别患者可出现潮红、手掌瘙痒等过敏症状，患者满意度不高。

近年来，一些临床对照病例研究表明，雌孕激素序贯疗法联合中药或者米非司酮方案治疗不全流产有较好的临床疗效。但是，过多的药物组合会造成胃肠道反应、肝肾功能损伤等。临床上单纯以雌孕激素序贯疗法的简化方案治疗不全流产的疗效与安全性尚不清楚。如何优化药物组合方案，提高不全流产药物保守治疗的临床效果，值得临床妇产科医生的深入思考与探索。

本研究纳入的患者前半周期（前14 d）口服雌二醇片2 mg，雌激素与受体结合，使子宫内膜血管增生和腺体细胞增生，能促进子宫内膜的快速增殖和修复，使子宫内膜在妊娠残留组织粘附处增殖；又能提高子宫平滑肌对缩宫素的敏感性，增强子宫平滑肌的收缩，有利于残留物从子宫中分离出来，更易排出。患者后半周期（后14 d）继续口服雌二醇地屈孕酮片（内含雌二醇2 mg及地屈孕酮10 mg），孕激素则可以使子宫内膜从增殖期向分泌期转化。雌激素和孕激素的联合作用促进子宫内膜的快速增殖和修复。停药后子宫内膜剥脱，促进残留物排出。单用雌孕激素序贯治疗，患者较少出现胃肠道反应，且并发症更少。有前瞻性研究表明，对于不全流产患者，在宫腔残留物直径≤2cm时，单用雌孕激素序贯疗法治疗不全流产有较好的治愈率，还可缩短阴道出血时间。雌孕激素序贯治疗可以促进残留组织排出，同时修复子宫内膜，有较好的临床治疗效果。

本研究采用雌孕激素序贯疗法治疗不全流产，23例患者均取得积极的结果，且在雌孕激素序贯治疗期间均无明显的肝肾功能损伤、大量阴道出血及过敏反应，未见严重的不良反应和并发症。在多周期药物治疗过程中，1例患者在用药第三周期出现轻度恶心症状，1例患者在用药第二周期时出现轻度乳房胀痛，停药后症状均消失。2例患者在治愈后3个月内自然妊娠。因此，本研究结果初步证实雌孕激素序贯疗法治疗药物流产后不全流产的可行性及安全性，为妇产科医生保守治疗不全流产提供了新方案、新思路。

综上，当药物流产后不全流产患者符合以下标准：宫腔妊娠物残留时间≤14 d；阴道超声提示宫腔内不均回声团块（残留组织直径≤3 cm）；血β-HCG水平≤1 000 U/L时，采用雌孕激素序贯疗法进行治疗可能是安全有效的。该治疗方法既减少了清宫术带来的手术风险，又极大程度上减少了米非司酮、米索前列醇常用治疗方案所带来的胃肠道反应、过敏等不良反应的发生，改善了不全流产患者的生活质量。但本研究为单中心研究且样本量较小，未设置对照组，研究结论存在一定的局限性，未来需要更大样本量的多中心、临床对照研究提供更多证据加以验证。

文章来源：陈婉莹，贾秋成，虞意，等.雌孕激素序贯疗法治疗不全流产的疗效与安全性研究[J].生殖医学杂志，2025,34(5):624-630.

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