胆道癌（BTC），包括肝内胆管癌（ICC）、肝外胆管癌（ECC）和胆囊癌，不仅发病率逐年上升，而且由于其高恶性度，已成为一个重大且紧迫的健康威胁。基因组差异表明，这些亚型可能代表着不同的疾病。阐明这些疾病中T细胞亚群的具体分布，对于癌症免疫具有重要意义，可能为BTC亚型的独特生物学提供更深入的见解，并帮助识别潜在的精准医学策略。

2025年2月17日，哈尔滨医科大学郑桐森，邰升和肖云共同通讯在Cancer Research在线发表题为“Mapping of the T-cell Landscape of Biliary Tract Cancer Unravels Anatomic Subtype-Specific Heterogeneity”的研究论文。该研究对16名BTC患者的36个样本中的CD3⁺ T细胞进行了单细胞RNA测序和T细胞受体测序，并分析了355张病理切片，考察T细胞和三级淋巴器官结构的空间分布。

与ICC和胆囊癌相比，ECC展现了独特的免疫谱，表现为T细胞衰竭、CD4⁺ T辅助样和CD8⁺CXCL13⁺衰竭T细胞中CXCL13表达升高、更成熟的三级淋巴器官结构以及较少的沙漠免疫表型。相反，ICC则表现为一种炎症免疫表型，富集了与IFN相关的通路，并且在活化的调节性T细胞中高表达LGALS1，与免疫抑制相关。抑制LGALS1在ICC小鼠模型中能够减少肿瘤生长并降低调节性T细胞的数量。总体而言，这项研究揭示了不同BTC亚型在单细胞和空间层面的T细胞多样性，为定制化免疫疗法开辟了新的路径。

胆道癌（BTC）是一组具有高度侵袭性的恶性肿瘤，全球发病率不断上升，且其致死率显著，5年总生存率（OS）介于7%和20%之间。约70%的BTC患者在晚期才被诊断出来，由于症状出现较晚，往往错失手术切除的机会，转而接受系统治疗。化疗和靶向治疗的效果受到严重副作用和受益人群有限的双重挑战。因此，免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs），被寄予厚望。TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究的成功表明，ICIs与化疗联合使用具有一定疗效，然而，由于对肿瘤免疫微环境（TIME）了解不足以及缺乏有效的生物标志物，尚未实现对BTC患者的精准治疗。

模式机理图（图片源自Cancer Research）

BTC根据解剖位置分为肝内胆管癌（ICC）、肝外胆管癌（ECC）和胆囊癌（GBC）。目前，BTC患者在临床试验和临床实践中通常接受相似的治疗方案，无论其解剖亚型如何。然而，越来越多的证据表明，这些亚型在细胞来源、预后和可靶向突变方面存在显著差异，这突出了解剖学来源在理解BTC生物学基础中的关键作用。上述研究主要集中在肿瘤细胞上，然而对于不同解剖亚型之间的TIME变化的探索仍然较为薄弱。作为抗肿瘤免疫的主要介质，T细胞在ICIs的应答中至关重要，因此它们可能成为重要的治疗靶点。初步观察表明，T细胞的普遍性在BTC的不同解剖位置间有所差异，且这种差异会影响预后。然而，迄今为止，尚未阐明不同解剖亚型中T细胞的转录组特征和功能状态。近期的单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究分别描绘了ICC、ECC和GBC中的TIME景观，但可能忽视了BTC不同解剖亚型固有的异质性。因此，直接比较BTC各亚型中的T细胞至关重要。

在本研究中，作者对来自36个样本、涵盖三个解剖亚型的BTC患者的CD3⁺ T细胞进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）和T细胞受体测序（scTCR-seq），旨在阐明BTC中的T细胞景观，并解码不同解剖亚型之间的异质性。此外，作者还利用355名BTC患者的院内队列，检查了CD8⁺ T细胞和三级淋巴结构（TLS）的空间分布。作者进一步验证了LGALS1在ICC小鼠模型中的重要作用，可能为未来BTC的精准治疗奠定基础。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-1173

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