慢性肾病（CKD）是一种全球范围内影响超过7亿人的重大公共健康问题，其病理机制尚未完全明确。肾功能的遗传变异研究对加速药物研发具有重要意义。然而，目前大规模全基因组关联研究（GWAS）多集中于欧美人群，东亚人群研究严重不足，而台湾等地的CKD患病率居全球之首。因此，本研究旨在利用东亚人群的遗传数据，探索CKD的基因风险位点，为高风险人群的早期筛查与疾病防控提供科学依据。

本研究采用固定效应逆方差加权的荟萃分析方法，整合了来自日本生物库（BBJ, n=143,658）和台湾生物库（TWB, n=101,294）的GWAS数据，共纳入244,952名东亚个体。此外，我们利用TWB独立数据集（n=27,058）进行了复制研究，并在台湾（n=25,345）和英国白人群体（n=260,245）的独立队列中验证了CKD的多基因风险评分（PRS）。基因型数据通过1000基因组项目的东亚参考面板进行推断，并通过功能富集分析和精细定位分析探索相关变异的潜在机制。研究结果以统计学显著性（P<5×10⁻⁸）评估遗传位点的显著性，并使用多种生物信息学工具进行基因功能优先化。

本研究发现了5790个与肾小球滤过率（eGFR）显著相关的SNP位点，其中2140个为首次报道。在97个基因风险位点中，26个位点此前未被报道，包括位于CASP9的rs754331108（P=5.1×10⁻⁴⁵）。通过TWB独立数据集复制，5342个SNP位点中3899个位点方向一致且P<0.05。进一步功能分析显示，eGFR相关SNP显著富集于肾髓质（P=1.01×10⁻⁶）和肾皮质（P=1.26×10⁻⁶），并与尿酸代谢（Bonferroni校正P=2.0×10⁻⁴）等9个关键通路相关。在CMUH数据集中，eGFR相关SNP与CKD和终末期肾病（ESKD）的风险呈负相关（Pearson’s r=-0.94和-0.96，P<0.0001）。此外，PRS在台湾（AUROC=0.788）和英国白人群体（AUROC=0.788）中均能有效区分高风险和低风险个体，并可预测高风险组CKD的发病时间较低风险组提前约8年。

基于PRS分层的CKD累积发生率，使用从CMUH-CRDR获得的台湾数据集和从UKB获得的白色英国数据集

本研究是针对东亚人群的大规模eGFR GWAS研究，揭示了与CKD相关的26个新风险位点，重点发现了F12基因可能通过调控炎症和血压参与CKD的发病机制。PRS分析表明其在CKD早期预防中的潜在价值。这些结果为CKD的遗传风险评估和个性化干预策略提供了新视角，同时强调了增加多样性人群遗传研究的重要性，以实现全球范围内更精准的疾病防控与管理。

原始出处：

Discovery and prioritization of genetic determinants of kidney function in 297,355 individuals from Taiwan and Japan. Nat Commun. 2024 Oct 29;15(1):9317. doi: 10.1038/s41467-024-53516-7. PMID: 39472450; PMCID: PMC11522641.

Tags： Nat Commun：东亚人群慢性肾病（CKD）的基因风险位点分析