Ph+急性白血病

费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性髓系白血病淋巴样母细胞危象（CML-LBC）都是由BCR::ABL1融合基因驱动的侵袭性白血病。达沙替尼是Ph+急性白血病的有效治疗方法，但部分患者会出现耐药。达沙替尼和阿思尼布（Asciminib，BCR::ABL1的变构抑制剂）联合治疗可以加深反应并防止达沙替尼耐药克隆的出现。因此丹娜-法伯癌症研究所Marlise R. Luskin教授牵头开展I期研究（NCT03595017），探索了阿思尼布、达沙替尼（140mg/天）、泼尼松治疗Ph+ ALL和CML-LBC，近日发表于《Blood》。

研究方法&结果

该多中心I期研究包括剂量探索期（3+3设计）和扩展期，纳入新诊断Ph+ ALL和CML-LBC患者，采用递增剂量的阿思尼布（包括40mg、80mg、160mg，每天给药）+达沙替尼（140mg/天）+泼尼松（1-24天为60 mg/m² /天，此后减量直至32天）（28天/周期），以确定最大耐受剂量（MTD）。建议在第24天和第43天进行至少5次预防性鞘内化疗（甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷±氢化可的松，根据当地标准），然后根据当地标准进行额外治疗。诱导治疗28天后，达沙替尼和阿思尼布无限期持续或直至造血干细胞移植（D85及之后建议移植）。

研究纳入新诊断Ph+ ALL (n=22；包括p190 16例和p210 6例)和CML-LBC（n=2）患者共24例，中位年龄为64.5岁(33-85岁)，一半≥65岁。推荐的2期剂量为阿思尼布每日80mg联合达沙替尼和泼尼松；每日160mg发生剂量限制性毒性，为无症状性3级胰酶升高不伴症状性胰腺炎。

无血管闭塞事件。感染罕见。7例患者出现达沙替尼相关胸腔积液（均为2级，需要利尿剂，但不需要胸腔穿刺）。淀粉酶和脂肪酶的增加较常见，但主要为CTCAE v5 1级和2级。

在de novo ALL患者中，第28天和第84天的完全血液学缓解率分别为84%和100%。在第84天，100%的患者实现完全细胞遗传学缓解，89%的患者通过多色流式细胞术实现可测量残留病阴性（<0.01%），分别有74%和26%的患者实现BCR::ABL1 RT-PCR <0.1%和<0.01%。中位随访26.9个月，2年OS为75%，2年EFS为71%。

总体而言，Ph+ ALL可以安全有效地通过双重抑制BCR::ABL1激酶进行治疗，分别使用达沙替尼140mg /天和阿思尼布80mg/天。该方案具有非常有利的毒性，允许两种药物的全剂量持续给药，且在de novo Ph+ ALL患者中疗效突出。该方案值得进一步开发，并联合缓解后贝林妥欧单抗

参考文献

Luskin MR,et al.Asciminib plus dasatinib and prednisone for Philadelphia chromosome-positive acute leukemia.Blood . 2024 Oct 7:blood.2024025800. doi: 10.1182/blood.2024025800.

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