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内皮功能障碍是糖尿病血管并发症的关键和起始因素。炎症在表观遗传修饰调控的内皮功能障碍中起重要作用。N6-甲基腺苷(m6A)是真核细胞中最常见的表观遗传修饰之一。
2023年10月2日,上海交通大学郑志、许迅及同济大学陈海冰共同通讯(周传棣、佘新平和顾楚峰共同第一作者)在Journal of Clinical Investigation在线发表题为“FTO fuels diabetes-induced vascular endothelial dysfunction associated with inflammation by erasing m6A methylation of TNIP1”的研究论文,该研究发现了一种m6 A去甲基化酶,脂肪质量和肥胖相关蛋白(FTO),在糖尿病诱导的血管内皮功能障碍中是一个重要的表转录组调控因子。
研究发现,增强的FTO降低了高血糖患者的整体m6 A水平。内皮细胞(ECs)中FTO敲低导致炎症减少,迁移和管形成能力受损。与EC Ftofl/fl糖尿病小鼠相比,EC特异性FTO缺陷(EC FtoΔ/Δ)糖尿病小鼠的视网膜血管渗漏和脱细胞毛细血管形成较少。此外,甲基化RNA免疫沉淀测序(MeRIP-Seq)结合RNA- seq表明,Tnip1是FTO的下游靶点。荧光素酶活性测定和RNA pull down表明,FTO通过消除其m6 A甲基化来抑制TNIP1 mRNA的表达。此外,TNIP1缺失激活了NF-κB等炎症因子,加重了视网膜血管渗漏和脱细胞毛细血管形成,而通过玻璃体内注射腺相关病毒持续表达TNIP1可减轻内皮损伤。这些发现提示FTO-TNIP1-NF-κB网络提供了治疗糖尿病血管并发症的潜在靶点。
糖尿病是一种全球流行病,影响了世界上大约10%的人口。尽管在葡萄糖稳态正常化方面取得了进展,但糖尿病血管并发症的预防和治疗仍然是一个重大挑战。越来越多的证据表明,内皮功能障碍是微血管和大血管并发症的关键和起始因素。在糖尿病患者中,2018年全球糖尿病诱导的内皮功能障碍患病率估计为18.8% (微血管)和12.7% (大血管)。内皮功能障碍造成重大损害,导致微血管并发症,包括视网膜病变、肾病和神经病变,以及表现为冠状动脉疾病、心力衰竭和中风的大血管并发症。此外,炎症在糖尿病相关血管内皮功能障碍的发病机制中起着至关重要的作用。然而,糖尿病炎症诱导血管内皮功能障碍的机制在很大程度上仍然未知。
糖尿病及其相关并发症的表观遗传修饰已被广泛研究。以往的研究主要集中在DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。已有证明III类组蛋白去乙酰化酶sirtuin 1 (SIRT1)作为miR-23b-3p调节糖尿病视网膜病变血管内皮细胞(EC)炎症的靶标。值得注意的是,m6A是哺乳动物中最丰富的mRNA内部修饰。m6A修饰对减数分裂、DNA损伤反应、肿瘤发生、神经元功能和性别决定尤为重要。最初,甲基转移酶(“书写者”)调控的m6A被认为是一个静态过程。一旦发现脂肪量和肥胖相关蛋白(FTO)是一种去甲基化酶(“橡皮擦”),m6A修饰被认为是一个动态的、可逆的调节过程。
一项病例对照研究证实糖尿病患者外周血中m6A水平降低;这可归因于FTO升高。FTO最初被发现是肥胖和新陈代谢的关键调节因子。进一步的研究表明,内皮FTO缺乏症可以通过增强AKT磷酸化来保护小鼠免受高脂肪饮食诱导的葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。迄今为止,FTO作为一种去甲基酶在糖尿病诱导的血管内皮功能障碍中的基本作用尚未报道。
机理模式图(图源自Journal of Clinical Investigation )
该研究阐明了FTO依赖性RNA低甲基化在视网膜内皮稳态中的病理作用。结果显示糖尿病患者m6A异常耗竭,伴有过量的FTO。FTO缺失通过稳定TNIP1和抑制NF-κB以依赖m6A的方式阻止内皮渗漏。总之,干扰FTO及其相关炎症途径可能为糖尿病血管并发症提供一种有希望的治疗策略。
原文链接:
https://www.jci.org/articles/view/160517
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